INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

Existen una serie de sustancias, llamadas inhibidores, que inhiben o anulan la acción de los enzimas sin ser transformados por ellos. Su estudio resulta de gran utilidad a la hora de comprender los mecanismos de catálisis, la especificidad de los enzimas y otros aspectos de la actividad enzimática. La inhibición enzimática puede ser irreversible o reversible, esta última comprende a su vez tres tipos: inhibición competitiva, acompetitiva y no competitiva.

INHIBICIÓN IRREVERSIBLE

Algunos inhibidores se combinan de modo permanente con el enzima uniéndose covalentemente a algún grupo funcional esencial para la catálisis con lo que el enzima queda inactivado irreversiblemente. El estudio de este tipo de inhibidores ha resultado de gran utilidad para identificar los grupos funcionales esenciales para la catálisis en aquellos enzimas a los que inactivan. Este tipo de inhibición se conoce también como «envenenamiento» del enzima.

Por ejemplo algunos compuestos organofosforados tóxicos llamados venenos nerviosos, que se utilizan como insecticidas, actúan inhibiendo irreversiblemente al enzima acetilcolinesterasa, la cual interviene en la actividad del sistema nervioso. Se sabe que estos compuestos organofosforados inactivan al enzima formando un enlace éster fosfórico con el grupo hidroxilo de un determinado resto del aminoácido serina, lo que demuestra que ese grupo funcional es esencial para la catálisis.

INHIBICIÓN REVERSIBLE

Los inhibidores reversibles se combinan transitoriamente con el enzima, de manera parecida a como lo hacen los propios sustratos. Algunos inhibidores reversibles no se combinan con el enzima libre sino con el complejo enzima-sustrato. Se distinguen tres tipos de inhibición reversible:

• INHIBICIÓN COMPETITIVA: El inhibidor es una molécula que presenta un cierto parecido estructural con el sustrato, de manera que puede competir con él por acceder al centro activo, pero que no posee ningún enlace susceptible de ser atacado por el enzima . El inhibidor forma con el enzima libre un complejo enzima-inhibidor de características cinéticas análogas a las del complejo enzima-sustrato, pero que, lógicamente, no puede descomponerse a continuación para dar lugar al enzima libre y a los productos.

 

• INHIBICIÓN INCOMPETITIVA: El inhibidor no se combina con el enzima libre ni afecta a su unión al sustrato, sino que lo hace con el complejo enzima-sustrato dando lugar a un complejo inactivo enzima-sustrato-inhibidor, que no se descompone posteriormente para dar lugar a los productos. El inhibidor se coloca próximo al centro activo situado de tal manera que impide físicamente la salida de los productos.

 

• INHIBICIÓN NO COMPETITIVA: El inhibidor puede combinarse con el enzima libre o bien con el complejo enzimasustrato, interfiriendo en la acción de ambos. Los inhibidores no competitivos se unen a un lugar del enzima diferente del centro activo provocando en el una alteración que dificulta bien la formación del complejo enzima-sustrato o bien la descomposición de éste para dar lugar a los productos. La unión con el inhibidor produce dos formas inactivas: los complejos EI y ESI, ninguna de las cuales puede descomponerse para dar lugar a los productos y al enzima libre.

Aunque podría pensarse que los distintos tipos de inhibición estudiados pueden desempeñar algún papel en la regulación de la actividad enzimática, todo parece indicar que no es así; la regulación de la actividad enzimática se lleva a cabo mediante mecanismos que no se ajustan a ninguno de los modelos de inhibición estudiados y que se describirán en el próximo apartado. El interés del estudio de la inhibición enzimática reside más en su utilidad para comprender la estructura, mecanismos catalíticos y especificidad de los enzimas, que en una importancia biológica real.

ENZIMAS REGULABLES

Los moduladores alostéricos pueden ser de dos tipos: unos estimulan la actividad del enzima al unirse al centro alostérico, reciben el nombre de moduladores positivos o activadores; otros la inhiben y se llaman moduladores negativos o inhibidores. Los inhibidores alostéricos no responden a ninguno de los modelos de inhibición enzimática estudiados en el apartado anterior. Los enzimas alostéricos presentan siempre dos formas, una activa y otra inactiva, interconvertibles por efecto del modulador. Existen dos tipos de control alostérico: el control heterotrópico que se da cuando el modulador es una molécula diferente del sustrato, y el control homotrópico que se da cuando el modulador es el propio sustrato. En ambos casos el modulador puede ser positivo o negativo. Los enzimas con control homotrópico poseen dos o más centros de unión para el sustrato; en ellos la interconversión entre las formas activa e inactiva depende de cuántos sean los centros de unión que estén ocupados por moléculas de sustrato.

Un caso muy común de regulación del metabolismo mediante enzimas alostéricos es la inhibición por el producto final, también llamada retroinhibición o control feed-back. En ella, el producto final de una ruta metabólica inhibe alostéricamente al enzima que cataliza la primera reacción de dicha ruta, interrumpiendo así su propia síntesis cuando ésta ya no es necesaria. Este tipo de control es muy rentable para la célula, ya que no se interrumpe solamente 16 la síntesis del producto final sino la de todos los intermediarios. Se trata de un control heterotrópico mediante un modulador negativo. Otro caso es el del sustrato de la primera reacción de una ruta metabólica que actúa como activador del enzima que cataliza dicha reacción. Se trataría aquí de un control homotrópico mediante modulador positivo.

Aunque existen enzimas alostéricos monovalentes, que responden a un sólo modulador, la inmensa mayoría son enzimas polivalentes, que poseen varios centros alostéricos mediante los cuales interactúan con distintos moduladores positivos y/o negativos, presentando un tipo de control mixto homotrópico-heterotrópico.